随着对RNA干扰作用机制的深入研究,以RNA干扰为基础的基础应用技术逐渐在医药、农业等多个领域展现出巨大的发展潜力。传统的化学农药仍然在农作物病虫害的防控中发挥重要作用,但是滥用及不合理地使用化学农药对环境和人类健康构成了严重威胁,因此亟须开发高效环境友好的新型生物农药。目前,世界上首个将RNA干扰技术应用于害虫防治的SmartStax Pro转基因玉米已经获得美国农业部和环境保护署批准,即将开展商业化应用,此外,微生物表达、纳米载体递送dsRNA的方法增强了dsRNA的稳定性并提高了防治效果。这些新技术的发展充分展示出以RNA干扰为基础研发下一代新型生物农药的巨大潜力和价值。
在此背景下,客观揭示RNA生物农药领域典型技术与应用的发展态势和创新格局、呈现RNA生物农药技术的应用现状,对于开展RNA生物农药技术研发、指引宏观决策具有现实意义。
因此,知耕策划RNA生物农药专利系列内容,从专利分析的角度出发,围绕RNA生物农药领域的靶标基因筛选、dsRNA递送、dsRNA生产等重要技术和应用,一方面从整体态势,另一方面从不同行业机构层面分别展开分析,以期为国内RNA生物农药初创提供参考与启发。
本期为系列内容的第一篇,从行业整体层面,对RNA生物农药典型的技术进行专利分析：
获得目标生物高效致死的RNAi靶标基因是研制RNA生物农药的关键,目前对于靶标基因的筛选和获得,可以通过(1)已知的病虫生长发育过程中的关键基因,作为可能的靶标基因进行筛选；(2)通过相近物种中已知的高效靶标基因的同源序列基因进行筛选；(3)通过测序技术,对病虫不同组织、不同发育阶段基因进行研究和筛选,从而获得高效致死作用的靶标基因；
dsRNA的合成是RNA生物农药能否在田间施用的关键因素。合成dsRNA的方式,主要包括化学合成、体外合成以及微生物发酵合成3种方式；
通过不同的dsRNA递送方式,并结合不同的dsRNA递送载体,科学家们正不断提升着RNAi的效率。目前dsRNA的递送方式主要包括显微注射、饲喂、喷洒、浸泡和点滴等,且研究发现,可以运用多种递送载体或外源表达系统实现高效的RNAi。
专利布局趋势
图1 2001-2022年RNA生物农药靶标筛选技术专利布局趋势
图2 2001-2022年RNA生物农药dsRNA递送、生产技术专利布局趋势
从专利申请和授权趋势可知,RNA生物农药靶标筛选技术,dsRNA递送、生产技术创新难度加大。由图可知,2001年以来,RNA生物农药靶标筛选技术,dsRNA递送、生产技术的年度专利申请量经过近十年的快速增长,逐渐趋于稳定。与之相比,专利授权率自2014年以来,均逐年下降。可以看出,当前RNA生物农药领域的重要技术专利申请热情不减,但技术创新难度加大。
技术生命周期分析
图3 2001-2022年RNA生物农药靶标筛选技术生命周期
图4 2001-2022年RNA生物农药dsRNA递送、dsRNA生产技术生命周期
从技术生命周期可以发现,RNA生物农药靶标筛选技术,dsRNA递送、dsRNA生产技术创新趋于成熟。
RNA生物农药靶标筛选技术方面,2001-2012年,专利申请量与专利申请人数量均逐年增加,技术创新空间较大。2012-2015年,专利申请量维持稳定在3500项左右,但专利申请人数量有所减少。2016以后,专利申请量减少,专利申请人数量略升。
dsRNA递送、dsRNA生产技术方面,2001-2008年,专利申请量和专利申请人数量均逐年增加,领域技术创新活跃。2009-2016年,专利申请人数量减少,大量资本离场,但专利申请量仍稳定在约1000件/年。2017年至今,专利申请量减少,专利申请人数量略升。
法律状态分析
图5 RNA生物农药靶标筛选技术专利法律状态分析
图6 RNA生物农药dsRNA递送、生产技术专利法律状态分析
从专利法律状态可以发现,RNA生物农药靶标筛选,dsRNA生产和递送技术专利质量不足,创新活力较低,国际化布局积极性较低。
RNA生物农药靶标筛选技术方面,36.3%专利处于失效状态,进入公共知识领域；39.92%专利有效,归于专利权人的保护范畴；10.18%专利处于审中状态,是当前最具前沿性和创新性的技术研究；9.43%专利处于PCT指定期满状态,专利在其他国家发起申请的优先权期限到期。
dsRNA生产和递送技术方面,34.76%专利处于失效状态,进入公共知识领域；33.56%专利有效,归于专利权人的保护范畴；14.23%专利处于审中状态,是当前最具前沿性和创新性的技术研究。13.85%专利处于PCT指定期满状态,专利在其他国家发起申请的优先权期限到期。
国外在华专利分析
图7 RNA生物农药靶标筛选技术在华专利对比分析
图8 RNA生物农药dsRNA递送、生产技术在华专利对比分析
根据dsRNA生产和递送技术在华专利对比分析,可以发现：
(1)国内市场更吸引dsRNA生产技术的专利申请,国内机构在该领域具有较大优势。中国公开的dsRNA生产技术专利约占全球的22.70%, 国外机构在华申请专利仅占中国公开专利的17.10%；
(2)dsRNA递送技术具有较大的发展潜力,国外机构在该领域具有较大优势。中国公开的dsRNA递送技术专利仅占全球的11.79%,国外在华申请专利占据中国公开专利的40.98%的份额；
(3)国内市场对RNA生物农药靶标筛选技术的专利申请吸引力不足,国外机构在该领域具有较大优势。中国公开的RNA生物农药靶标筛选技术专利占全球的11.4%,国外在华专利申请占据中国公开专利的14.98%。